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Bcl-2

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Bcl-2 est le prototype d'une famille de gènes qui peuvent être soit pro-apoptotiques – entre autres Bax, Bak, Bok, Bad, Bid et Bim – ou anti-apoptotiques – parmi lesquels Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Nr13. La protéine Bcl-2 est une protéine de 239 acides aminés dont le gène est situé sur le chromosome 18 humain au locus q21.33. Elle est constituée de quatre domaines d’homologie qui sont aussi présents chez d’autres protéines de la même famille. Ce sont ces domaines, ainsi que son domaine trans-membranaire qui lui permettent d’avoir une action sur l’apoptose.

Introduction

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L'induction de la mort cellulaire est l'un des mécanismes fondamentaux régulant l'homéostasie tissulaire et contrebalançant la prolifération cellulaire. Elle joue un rôle essentiel dans le modelage des tissus au cours du développement — comme lors de la formation des doigts —, dans l'élimination des cellules immunitaires auto-réactives et dans la suppression des cellules irrémédiablement endommagées. Une dérégulation de ce processus peut conduire à des pathologies associées à une augmentation anormale de la masse cellulaire ou, à l'inverse, à une perte tissulaire[1].

La forme la plus connue de mort cellulaire régulée est l'apoptose, qui peut être déclenchée soit par des signaux extracellulaires (voie extrinsèque), soit par des signaux internes (voie intrinsèque). Ces deux voies peuvent interagir entre elles et toutes deux nécessitent l'activation de caspases pour conduire à la mort cellulaire. La voie intrinsèque est principalement contrôlée par la famille de protéines BCL2[2]. Ces protéines, dont certaines favorisent et d'autres inhibent l'apoptose, interagissent entre elles pour réguler la libération du cytochrome c depuis les mitochondries vers le cytosol. Le cytochrome c cytosolique déclenche ensuite la formation de l'apoptosome, l'activation de la caspase-9 et de la cascade des caspases, aboutissant à la mort cellulaire[3].

Chez l'homme, la famille BCL2 compte environ 20 protéines caractérisées par des domaines structuraux conservés appelés domaines d'homologie BCL2 (BH)[4]. On les classe en trois groupes :

  • les protéines anti-apoptotiques à domaines multiples (BCL2, BCL-XL, BCL-w, MCL1, BCL2A1, BCLB),
  • les protéines pro-apoptotiques à domaines multiples (BAK, BAX et BOK),
  • les protéines pro-apoptotiques à domaine BH3 unique (BID, BIM, BAD, BIK, NOXA, PUMA, BMF et HRK).

En réponse à un stress cellulaire, les protéines BH3-only sont activées et bloquent les protéines anti-apoptotiques tout en activant les protéines pro-apoptotiques à domaines multiples. Ces domaines BH sont très conservés au cours de l'évolution : les protéines BCL2 sont ainsi présentes non seulement chez les mammifères, mais aussi chez d'autres métazoaires et dans certains virus[5]. Chez ces derniers, elles favorisent la survie des cellules infectées et protègent contre les défenses immunitaires innées[6], illustrant ainsi les conséquences d'une dérégulation de cette famille protéique.

Chez l'homme, cette dérégulation est impliquée dans de nombreuses maladies, dont le cancer, les maladies neurodégénératives et les maladies auto-immunes. Dans le cancer en particulier, la plupart des tumeurs dépendent d'une ou plusieurs protéines anti-apoptotiques BCL2, qui représentent donc des cibles thérapeutiques privilégiées.

Historique

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Bcl-2 doit son nom à l'anglais B-cell lymphoma 2 (lymphome à cellules B). La protéine fondatrice et éponyme BCL2, à fonction anti-apoptotique, a été découverte en 1984 comme étant le gène impliqué dans la translocation chromosomique t(14;18)(q32.3;q21.3) présente dans 85 % des lymphomes folliculaires[7]. Cette translocation juxtapose le gène BCL2 sur le chromosome 18 à la région de la chaîne lourde des immunoglobulines sur le chromosome 14, ce qui entraîne une surexpression de BCL2. Outre le lymphome folliculaire, cette translocation chromosomique a également été observée dans le lymphome diffus à grandes cellules B et la leucémie lymphoïde chronique[8].

Dans la continuité de sa description initiale, BCL2 a été identifiée comme un inhibiteur de l'apoptose, représentant ainsi le premier exemple d'un oncogène contribuant au cancer en bloquant la mort cellulaire plutôt qu'en favorisant la prolifération[9]. En 1993, BAX a été découverte comme homologue de BCL2 et, sur la base de la liaison de BAX à BCL2, un premier modèle d'hétérodimérisation entre protéines BCL2 anti- et pro-apoptotiques a été proposé[10]. La découverte des premières protéines BH3-only, BIK] et BID, a permis d'identifier le domaine BH3 comme principal partenaire de liaison[11],[12]. Une compréhension plus approfondie de la régulation de l'apoptose a été apportée en 1997 par l'identification de la libération du cytochrome c comme principal événement apoptotique bloqué par BCL2[13],[14]. Au cours des dernières décennies, les principes fondamentaux de la régulation de l'apoptose par la famille des protéines BCL2 ont été caractérisés, avec plusieurs modèles cherchant à expliquer les interactions complexes au sein de cette famille protéique.

Le réseau de protéines BCL2 régule l'apoptose

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La famille BCL-2 et les grandes étapes du développement des inhibiteurs du BCL-2

La protéine Bcl-2 est capable d'inhiber l'apoptose. Localisée dans la membrane mitochondriale, elle empêche l'homodimérisation de Bax, de Bak et de certaines autres protéines pro-apoptotiques multi-domaines de la même famille. L'homodimère de Bax se fixe à la membrane externe mitochondriale. Cette fixation entraîne une perforation de la membrane mitochondriale et un relargage de cytochrome c dans le cytosol. Ceci entraîne une modification du potentiel membranaire mitochondrial ainsi qu'une perturbation de la chaîne respiratoire, mais ce n'est pas la cause de l'apoptose. En fait, c’est la présence de cytochrome c dans le cytosol qui cause cette dernière. Effectivement, en se liant à Apaf-1 et à la caspase 9, le cytochrome c crée un complexe nommé apoptosome. C’est ce complexe qui permet l'activation de caspases effectrices : caspase 3 et 7. C’est de cette façon que la chaîne des caspases est activée et entraîne la mort cellulaire. (Voir liens vers images pour des schémas)

Bcl-2 peut être inhibée par une protéine comme Bad. Bad est une protéine de la famille des Bcl-2 de type BH3 seulement, ce qui signifie qu'elle ne possède qu'un seul domaine d'homologie avec les autres protéines de cette famille, en l'occurrence, le domaine BH3. En conditions pro-apoptotiques, elle forme un lien avec Bcl-2 et l'empêche de se lier aux protéines pro-apoptotiques multi-domaines telles Bax et Bak. Dans ces conditions, Bcl-2 n'empêche plus l'homodimérisation de Bax ou de Bak. Ces dernières peuvent donc s'homodimériser pour former des pores. Le cytochrome C peut donc sortir de la mitochondrie et activer l'apoptose.

De plus, selon la voie qui active la cellule vers la mort cellulaire programmée, il est possible que l’inhibition par Bcl-2 soit contournée. Ainsi, si l’apoptose est activée par liaison du ligand de Fas avec son récepteur, il se produit une accumulation de caspase-3 dans le cytosol. Dans ces conditions, la caspase-3 est capable de cliver Bcl-2 dans sa boucle de l’extrémité NH2. Ce clivage se produit juste après l’acide aspartique en position 34 dans la séquence suivante ; Asp31-Ala32-Gly33-Asp34.

Ce clivage a pour effet, non seulement d’altérer les fonctions anti-apoptotiques de Bcl-2, mais aussi de lui conférer un pouvoir pro-apoptotique. Dans ces conditions, le processus de mort cellulaire est accéléré par la présence de Bcl-2 clivé.

Rôle des protéines BCL2 anti-apoptotiques dans le maintien de l'intégrité mitochondriale

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La libération du cytochrome c depuis les mitochondries vers le cytosol est considérée comme un point de non-retour dans la mort cellulaire. Les protéines BCL2 jouent un rôle central dans la régulation de ce processus en contrôlant la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe), qui conduit à cette libération. Six protéines BCL2 anti-apoptotiques sont essentielles pour bloquer la membrane mitochondriale externe : BCL2, BCL-XL (BCL2L1), Bfl-1 (BCL2A1), BCL-w (BCL2L2), BCL-B (BCL2L10) et MCL1[15],[16],[17],[18],[19].Ces protéines partagent une structure similaire en hélices α et contiennent quatre domaines BH[20],[21]. Elles possèdent notamment un sillon hydrophobe de surface qui leur permet de se lier aux domaines BH3 des membres pro-apoptotiques de la famille, neutralisant ainsi leur activité.

Ces protéines anti-apoptotiques s'ancrent également dans la membrane mitochondriale externe via un domaine transmembranaire, ce qui leur permet d'interagir directement avec les protéines pro-apoptotiques présentes à la fois dans cette membrane et dans le cytoplasme[22]. Cette localisation mitochondriale est indispensable à leur fonction protectrice — même BCL2A1, qui ne possède pas de domaine transmembranaire bien défini, est localisée au niveau des mitochondries dans les cellules saines[23].

Régulation de la signalisation calcique au niveau du réticulum endoplasmique

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a Dans les cellules saines non soumises à un stress, plusieurs mécanismes impliquant les fonctions canoniques et non canoniques des membres de la famille BCL2 empêchent la MOMP et la libération du cytochrome c depuis les mitochondries, notamment la rétrotranslocation de BAX/BAK, la disponibilité limitée des protéines BH3-only au niveau des membranes mitochondriales, et la prévention de la surcharge mitochondriale en Ca²⁺.
b En situation de stress cellulaire, les protéines BH3-only deviennent disponibles au niveau des mitochondries et facilitent l'oligomérisation de BAX/BAK, conduisant à la MOMP. Ce processus est également favorisé par une signalisation calcique accrue, notamment les transferts de Ca²⁺ depuis les réserves du réticulum endoplasmique vers les mitochondries.

En plus de leur rôle au niveau des mitochondries, les protéines BCL2 anti-apoptotiques sont également présentes dans d'autres compartiments cellulaires, notamment le réticulum endoplasmique , principal réservoir de calcium (Ca²⁺) de la cellule. Les niveaux de Ca²⁺ stockés dans le réticulum endoplasmique influencent de nombreux processus de mort cellulaire, dont l'apoptose[24],[25].

Le réticulum endoplasmique et les mitochondries sont étroitement connectés et échangent en permanence des lipides, des espèces réactives de l'oxygène et du Ca²⁺. Ces échanges calciques sont essentiels à la survie cellulaire, mais une surcharge en Ca²⁺ dans les mitochondries peut déclencher la mort cellulaire[25],[26],[27]. Plusieurs protéines BCL2 anti-apoptotiques protègent les cellules contre l'apoptose en agissant directement sur le réticulum endoplasmique. BCL2 peut ainsi réduire les niveaux de Ca²⁺ stockés dans le réticulum endoplasmique, et bloquer la libération de Ca²⁺ via les récepteurs à l'inositol trisphosphate[28],[29].D'autres membres de la famille, comme BCL-XL,[62-65] MCL1,[66] BCL-B et BCL-w, exercent également leur effet protecteur en modulant les échanges calciques au niveau du réticulum endoplasmique[30]. Par ailleurs, BCL2 et BCL-XL peuvent se lier aux récepteurs à la ryanodine, une autre classe de canaux calciques présents dans les cellules excitables, et inhiber leur activité[31]. Enfin, l'importance de chaque protéine BCL2 anti-apoptotique dépend non seulement de sa fonction moléculaire, mais aussi de son profil d'expression : certaines comme BCL-w et BCL2A1 ne sont présentes que dans certains tissus, tandis que d'autres comme MCL1 sont exprimées dans la quasi-totalité des cellules. Des différences existent également entre espèces : BCL2A1 est ainsi limitée au système hématopoïétique chez la souris, alors que son expression est plus large chez l'homme[32].

Les protéines BH3-uniques (only), sentinelles du stress cellulaire

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Les membres pro-apoptotiques de la famille BCL2 se divisent en deux groupes principaux [33],[34]:

  • les protéines à domaines multiples BAX, BAK et BOK,
  • les protéines BH3-only, notamment BIM, PUMA, BID, NOXA, BAD, BMF, BIK, HRK et certains membres moins bien caractérisés comme les protéines de la famille BNIP.

Contrairement aux protéines à domaines multiples, les protéines BH3-uniques sont dépourvues de structure définie et ne partagent entre elles que le domaine BH3, qui se replie en hélice alpha uniquement lors de l'interaction avec une protéine partenaire[35]. BID constitue une exception : comme les protéines à domaines multiples, elle possède une structure centrale et doit être clivée pour exposer son domaine BH3[36]. Ce clivage, réalisé par la caspase-8 dans la voie extrinsèque, fait de BID un lien important entre les voies apoptotiques extrinsèque et intrinsèque[37].

Via leur domaine BH3, ces protéines se lient dans le sillon hydrophobe des protéines BCL2 anti-apoptotiques, bloquant ainsi la séquestration de BAX et BAK[38]. Selon les propriétés de leur domaine BH3, certaines comme BIM, BID et PUMA peuvent se lier à toutes les protéines anti-apoptotiques, tandis que d'autres n'interagissent qu'avec des partenaires sélectifs[39]. On distingue deux catégories fonctionnelles [40],[41],[42]:

  • les activateurs directs (BIM, tBID et PUMA), qui se lient directement à BAX et BAK pour déclencher la formation de pores,
  • les sensibilisateurs, qui neutralisent les protéines anti-apoptotiques pour libérer BAX et BAK.

L'activité des protéines BH3-uniques est finement régulée par plusieurs mécanismes : régulation transcriptionnelle, stabilité protéique, phosphorylation et accessibilité aux mitochondries.

Perturbations mitochondriales médiées par BAX et BAK

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BAX et BAK partagent une structure similaire à celle des protéines BCL2 anti-apoptotiques, avec un domaine transmembranaire C-terminal et quatre domaines BH[43]. Leur principale fonction est de s'oligomériser au sein de la membrane mitochondriale externe pour y former des pores, entraînant la libération du cytochrome c dans le cytosol[44]. Les protéines BCL2 anti-apoptotiques peuvent bloquer ce processus en séquestrant BAX et BAK via leur sillon hydrophobe[45]. Le rôle de BOK est moins bien défini, certaines études suggérant qu'il agit principalement au niveau de l'appareil de Golgi et du réticulum endoplasmique.

Dans les cellules saines, BAX est principalement présente dans le cytosol et y retourne en permanence depuis la membrane mitochondriale externe, évitant ainsi son accumulation toxique[46]. BAK, en revanche, est déjà associée aux mitochondries au repos[47]. En réponse à un stress cellulaire, les deux protéines subissent des changements de conformation déclenchés par les protéines BH3-uniques, s'accumulent aux mitochondries et forment d'abord des dimères, puis des complexes d'ordre supérieur à l'interface lipidique de la membrane mitochondriale externe[48]. Les homodimères sont nettement plus fréquents que les hétérodimères BAX-BAK[49].

La structure exacte des pores formés dans la membrane mitochondriale externe a longtemps été débattue. Les données récentes soutiennent un modèle de pore toroïdal, dans lequel les deux feuillets de la membrane fusionnent pour former une surface continue de lipides et de protéines permettant la libération des protéines de l'espace intermembranaire[50]. Les oligomères de BAX s'organisent en anneaux, en arcs ou en lignes[51]. Au-delà de leur rôle dans la mort cellulaire, BAX et BAK participent également à la régulation de la dynamique mitochondriale en contrôlant les processus de fusion et de fission[52]. BAX et BAK agissent aussi au niveau du réticulum endoplasmique, où ils contribuent au maintien des réserves de Ca²⁺. Pendant l'apoptose, BAX est recruté aux sites de contact réticulum endoplasmique-mitochondries, qui servent de plateformes pour coordonner les flux calciques et la libération du cytochrome c[53].

BOK, quant à lui, est étroitement associé aux récepteurs inositols triphosphates du réticulum endoplasmique, ce qui le stabilise et limite son activité pro-apoptotique. Il favorise également les échanges calciques entre le réticulum endoplasmique et les mitochondries, contribuant ainsi à son effet pro-apoptotique[54],[55].

Cible thérapeutique

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Plusieurs molécules inhibitrices du Bcl-2 ont été développées, avec une action pro-apoptose. Elles sont en test dans le traitement de certaines leucémies. Le navitoclax et le venetoclax sont en cours d'essai.

Membres de la famille BCL-2

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Membres de la famille BCL-2 [21]
Sous-famille Activité Statut domaine BH Nom
Anti-apoptique Anti-apoptique Présence du domaine BH4 BCL-2

BCL-XL

BCL-W

BCL-B (BCL2L10)

MCL-1L

Absence du domaine BH4 MCL-1

BFL-1/A1

BCL2L12

Protéines exécutrices formant des pores Pro-apoptique Multi-domaines BAX

BAK

BOK

BH3-only (unique) Pro-apoptique Activateur – se lie aux protéines Bcl-2 multi-domaines pro-apoptotiques et anti-apoptotiques[38] BIM

BID

Puma

Mule

Sensibilisateur – déplace les protéines BH3-only activatrices des protéines anti-apoptotiques afin de favoriser l'apoptose [38] BAD

Noxa

BIK./BLK

BMF

HRK/DP5

Beclin-1

Potentiellement pro-apoptique BCL-Rambo (BCL2L13)

BCL-G (BCL2L14)

MCL-1S

MCL-1ES

Notes et références

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Voir aussi

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Articles connexes

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Bibliographie

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