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Protéine 1 de la mort cellulaire programmée

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PDCD1
Diagramme en ruban du domaine extracellulaire de la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1).
Structures disponibles
PDBRecherche d'orthologue : PDBe RCSB
Identifiants
AliasPDCD1, protéine 1 de la mort cellulaire programmée, PD-1, CD279
IDs externesOMIM: 600244 MGI: 104879 HomoloGene: 3681 GeneCards: PDCD1
Wikidata
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La protéine 1 de la mort cellulaire programmée (en anglais : Programmed cell death protein 1) aussi désignée PD-1 ou CD279 (en anglais : cluster of differentiation 279)[5],[6] est une protéine de surface cellulaire exprimée notamment à la surface des lymphocytes T activés. Elle est encodée par le gène PDCD1 situé sur le chromosome 2 humain (locus 2q37.3)[5].

Elle joue un rôle dans la régulation de la réponse du système immunitaire vis-à-vis des cellules du corps humain en abaissant la réaction immunitaire et en favorisant l'autotolérance en supprimant l'activité inflammatoire des lymphocytes T. Cela permet de prévenir les maladies auto-immunes, mais peut en contrepartie empêcher le système immunitaire de tuer des cellules cancéreuses[7]. En effet, les ligands de la protéine PD1 désignés PD-L1 (en anglais : Programmed death-ligand 1) et PD-L2 (en) (en anglais : Programmed cell death 1 ligand 2) sont exprimés par les cellules tumorales.

La liaison du récepteur (exprimé par les lymphocytes) et de son ligand (exprimé par les cellules tumorales) bloque le système immunitaire du patient qui ne « reconnaît pas la tumeur »[8].

Ce récepteur est le premier récepteur utilisé dans le traitement des cancers par inhibiteurs de point de contrôle.

Découverte

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En 1992, lors d'un dépistage des gènes impliqués dans l'apoptose, Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo et leurs collègues de l'université de Kyoto ont découvert et nommé la protéine PD-1[9],[10]. En 1999, le même groupe a démontré que les souris chez lesquelles le gène PD-1 était désactivé étaient sujettes aux maladies auto-immunes et a donc conclu que PD-1 était un régulateur négatif des réponses immunitaires[10].

Mécanismes moléculaires

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Mécanismes de l'immunosuppression médiée par PD-1 et PD-L1/PD-L2

Le PD-1 est un récepteur immunorégulateur essentiel exprimé par les lymphocytes T activés. PD-1 est une protéine transmembranaire de type I composée de 288 acides aminés et appartient à la famille CD28/CTLA-4 des régulateurs des lymphocytes T. La structure protéique comprend un domaine extracellulaire IgV, un domaine transmembranaire et une queue intracellulaire [11]. La queue intracellulaire contient deux sites de phosphorylation au sein du motif inhibiteur basé sur la tyrosine des récepteurs immunitaires (ITIM) et du motif commutateur basé sur la tyrosine des récepteurs immunitaires (ITSM), ce qui indique que PD-1 régule négativement la signalisation du récepteur des lymphocytes T [12]. PD-1 se lie principalement à ses ligands, PD-L1 (B7-H1) et PD-L2 (B7-DC), pour exercer une immunosuppression. PD-L1 et PD-L2 sont exprimés par les cellules tumorales, les cellules stromales ou les deux [13].

En présence de PD-L1, PD-1 et CD28 se colocalisent au centre des régions enrichies en récepteur des lymphocytes T. PD-1, une fois activé, recrute la phosphatase protéique tyrosine SHP-2, ce qui réduit la phosphorylation de CD28 et supprime l’intensité de la signalisation du récepteur des lymphocytes T [14]. La déphosphorylation de CD28 médiée par PD-1 perturbe de manière significative le recrutement de PI3K au signalosome du récepteur des lymphocytes T, entraînant une diminution de l’activation de la Voie de signalisation PI3K/AKT et une réduction de l’expression de ses cibles transcriptionnelles, telles que Bcl-xL. En outre, SHP-2 bloque non seulement la signalisation co-stimulatrice de CD28, mais inhibe également la phosphorylation de ZAP70 médiée par le récepteur des lymphocytes T, altérant l’activation d’ERK ainsi que la production et l’amplification ultérieures d’interleukine-2.

PD-L1 est exprimé par les cellules présentatrices d’antigènes, notamment les monocytes humains du sang périphérique stimulés par l’interféron, qui activent les cellules dendritiques humaines et murines. Il est également exprimé dans des tissus non lymphoïdes tels que le cœur et le poumon [15]. Les anticorps monoclonaux peuvent restaurer l’activité antitumorale des lymphocytes T CD8+ en bloquant les voies de signalisation inhibitrices [16]. Cependant, le ciblage d’une seule voie immunosuppressive peut ne pas suffire à éliminer complètement les tumeurs. Un autre ligand de PD-1, PD-L2, agit comme un récepteur inhibiteur des lymphocytes T [17].

Traitements

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Un certain nombre d'anticorps monoclonaux tels que le nivolumab, le pembrolizumab, le dostarlimab ou le toripalimab, disposent d'une autorisation de mise sur le marché « pour stimuler le système immunitaire du patient afin de lutter contre sa tumeur[18] » en se fixant et bloquant le récepteur PD-1. Le sintilimab a une meilleure affinité sur PD-1 que le nivolumab ou le pembrolizumab[19].

L'ivonescimab cible, en même temps, le PD-1 et le VEGF[20].

Anticorps monoclonaux ciblant PD-1
Pembrolizumab Cancer colo-rectal Le pembrolizumab se lie à PD-1 et le bloque sur les lymphocytes, modulant ainsi leur capacité à cibler et à attaquer les cellules du cancer colorectal [21].
Mélanome Les anticorps anti-PD-1 exercent leurs effets en se liant aux récepteurs PD-1 présents sur les lymphocytes T, ainsi que sur les lymphocytes B et les cellules NK, y compris ceux impliqués dans le mélanome [22].
Cancer bronchique non à petites cellules Le pembrolizumab renforce la capacité du système immunitaire à reconnaître les cellules tumorales du cancer du poumon non à petites cellules dans le cadre de l’immunothérapie, entraînant une réponse antitumorale et induisant l’apoptose [23].
Lymphome de Hodgkin Le pembrolizumab empêche les cellules du lymphome de Hodgkin d’échapper à la destruction immunitaire en bloquant l’interaction entre la protéine régulatrice des lymphocytes T, la mort cellulaire programmée-1 (PD-1), et ses ligands, le ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1) et le ligand 2 de la mort cellulaire programmée (PD-L2)[24].
Nivolumab Mélanome Le nivolumab est un anticorps d’immunoglobuline G4 (IgG4) entièrement humain, à haute affinité, qui cible spécifiquement le ligand 1 de la mort cellulaire programmée (PD-L1), en inhibant sa liaison à PD-1 et à CD80 [25].
Cancer bronchique non à petites cellules PD-L1 est exprimé dans environ 50 % des cancers du poumon non à petites cellules, principalement dans les sous-types épidermoïdes avancés. Le nivolumab se lie au récepteur PD-1 et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2, levant ainsi l’inhibition des réponses immunitaires médiées par la voie PD-1 [26].
Cancer de la vessie Le nivolumab présente une forte affinité pour PD-1 et peut inhiber de manière compétitive la liaison du ligand PD-L1 au récepteur PD-1 dans les cellules du carcinome urothélial [27].
Anticorps monoclonaux ciblant PD-L1
Atézolizumab Cancer bronchique non à petites cellules L’atézolizumab restaure la capacité des lymphocytes T à détecter et à attaquer les cellules cancéreuses. Ce mécanisme est particulièrement efficace dans les tumeurs présentant une expression élevée de PD-L1, renforçant la surveillance immunitaire et conduisant à la destruction des cellules tumorales [27].
Cancer du sein triple négatif Étant donné que le cancer du sein triple négatif est dépourvu de récepteurs hormonaux et d’expression de HER2, il ne répond pas aux traitements hormonaux ni aux thérapies ciblant HER2, ce qui fait des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire , tels que l’atézolizumab, des options thérapeutiques plus efficaces [28].
Cancer de la vessie L’atézolizumab traite le carcinome urothélial en ciblant PD-L1, une protéine située à la surface des cellules tumorales. PD-L1 se lie aux récepteurs PD-1 présents sur les lymphocytes T, empêchant ainsi le système immunitaire d’attaquer les cellules cancéreuses [29].
Durvalumab Cancer bronchique non à petites cellules Le durvalumab est un anticorps monoclonal anti-PD-L1 qui bloque cette interaction, réactivant les lymphocytes T afin qu’ils puissent reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses. Cette approche renforce la réponse immunitaire de l’organisme contre la tumeur et est particulièrement efficace chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules de stade III n’ayant pas présenté de progression de la maladie après la chimiothérapie et la radiothérapie [30].
Cancer de la vessie Des études cliniques ont montré que le durvalumab est particulièrement efficace chez les patients inéligibles au cisplatine ou chez ceux dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de platine. Dans ces situations, le durvalumab a démontré des bénéfices en termes de taux de réponse globale et de survie, ce qui en fait une alternative thérapeutique essentielle pour les patients atteints d’un cancer urothélial agressif [31].
Avelumab Cancer à cellule de Merkel L’avélumab traite le carcinome à cellules de Merkel par inhibition des points de contrôle immunitaires, en ciblant et en bloquant spécifiquement la protéine PD-L1 à la surface des cellules tumorales. Normalement, PD-L1 interagit avec le récepteur PD-1 des lymphocytes T, entraînant une immunosuppression qui permet aux cellules cancéreuses d’échapper à la détection par le système immunitaire [32].
Cancer du rein L’avélumab est utilisé en association avec l’axitinib (un inhibiteur de la tyrosine kinase) comme traitement de première ligne du carcinome rénal avancé, renforçant l’activité immunitaire contre la tumeur [33].

Notes et références

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  2. ↑ a b et c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026285 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  4. ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
  5. ↑ a et b (en) Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), « Gene-Phenotype Relationships - Gene description no 600244 », (consulté le ).
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  7. ↑ (en) Nicholas L Syn, Michele W L Teng, Tony S K Mok et Ross A Soo, « De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting », The Lancet Oncology, vol. 18, no 12,‎ , e731–e741 (PMID 29208439, DOI 10.1016/s1470-2045(17)30607-1)
  8. ↑ Société française de pharmacie oncologique (SFPO), « Les avancées de l’immunothérapie dans le mélanome et les CBNPC », (consulté le ).
  9. ↑ (en) Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T, « Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death », The EMBO Journal, vol. 11, no 11,‎ , p. 3887–3895 (PMID 1396582, DOI 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x).
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  13. ↑ (en) Suzanne L. Topalian, F. Stephen Hodi, Julie R. Brahmer et Scott N. Gettinger, « Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer », New England Journal of Medicine, vol. 366, no 26,‎ , p. 2443–2454 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, DOI 10.1056/NEJMoa1200690, lire en ligne, consulté le )
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  15. ↑ (en) Luoyan Ai, Antao Xu et Jie Xu, « Roles of PD-1/PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond », dans Regulation of Cancer Immune Checkpoints, vol. 1248, Springer Singapore, , 33–59 p. (ISBN 978-981-15-3265-8, DOI 10.1007/978-981-15-3266-5_3, lire en ligne)
  16. ↑ (en) Mengzhen Jiang, Man Liu, Guodi Liu et Jiawen Ma, « Advances in the structural characterization of complexes of therapeutic antibodies with PD-1 or PD-L1 », mAbs, vol. 15, no 1,‎ (ISSN 1942-0862 et 1942-0870, PMID 37530414, PMCID 10399482, DOI 10.1080/19420862.2023.2236740, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) Jingbo Zhang, Yiwei Guo, Huiying Fang et Xiuchen Guo, « Oncolytic virus oHSV2 combined with PD-1/PD-L1 inhibitors exert antitumor activity by mediating CD4 + T and CD8 + T cell infiltration in the lymphoma tumor microenvironment », Autoimmunity, vol. 56, no 1,‎ (ISSN 0891-6934 et 1607-842X, DOI 10.1080/08916934.2023.2259126, lire en ligne, consulté le )
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  20. ↑ Zhong T, Huang Z, Pang X et al. Mechanism of action of ivonescimab (AK112/SMT112): a first-in-class tetravalent Fc-silent bispecific antibody with dual blockade of PD-1 and VEGF that promotes cooperative biological effects, J Immunother Cancer, 2023;11
  21. ↑ (en) Marzieh Gomar, Masoumeh Najafi, Mahdi Aghili et Salvatore Cozzi, « Durable complete response to pembrolizumab in microsatellite stable colorectal cancer », DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 29, no 2,‎ , p. 501–506 (ISSN 2008-2231, PMID 34254265, PMCID 8602589, DOI 10.1007/s40199-021-00404-w, lire en ligne, consulté le )
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  33. ↑ (en) Angela Aldin, Burcu Besiroglu, Anne Adams et Ina Monsef, « First-line therapy for adults with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and network meta-analysis », Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 2023, no 5,‎ (DOI 10.1002/14651858.CD013798.pub2, lire en ligne, consulté le )

Voir aussi

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Bibliographie

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  • (en) Koichi Araki, Ben Youngblood et Rafi Ahmed, « Programmed Cell Death 1-Directed Immunotherapy for Enhancing T-Cell Function », Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology,‎ (DOI 10.1101/sqb.78.019869, lire en ligne).
  • (en) Roya Khosravi-Far, Eileen White, Programmed Cell Death in Cancer Progression and Therapy, Springer Science & Business Media, , 370 p. (ISBN 978-1-4020-6554-5 et 1-4020-6554-X, lire en ligne).

Articles connexes

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